Con las lecciones aprendidas de las computadoras, una nueva plataforma podría ayudar a impulsar la producción de terapias biológicas que salven vidas

CAMBRIDGE, Reino Unido – En años recientes, las compañías han encontrado la manera de diseñar bacterias para hacer cemento, lo que ayuda a reducir la contaminación involucrada en la manufactura tradicional. A través de técnicas más avanzadas, los científicos incluso han programado las células inmunes de los pacientes para reconocer y matar células de leucemia, para dar a los niños que de manera virtual no tenían oportunidad de sobrevivir, años de vida prolongada.

Todo esto es posible debido a que introducir de una secuencia fabricada de ADN en una célula viva puede hacer que se comporte en formas nuevas y transformadoras.

Los investigadores creen que esta capacidad de programar la biología tiene un enorme potencial de transformar la manera en que producimos todo desde medicinas y químicos a alimentos y combustible. Pero predecir cuál de las millones de combinaciones de factores genéticos y ambientales desbloqueará un resultado deseado es todavía una labor costosa, ardua y en su mayor parte, artesanal. Es verdad que va más allá de la suerte ciega, pero cada éxito puede tomar meses o incluso años de experimentación fallida antes de funcionar.

“Imagina que tratas de enviar un cohete a la luna, pero no entiendes por completo las leyes de la física o no tienes los medios para controlarlo de manera precisa. Vas a tener suerte si te acercas un poco a ella”, comentó Andrew Phillips, quien lidera el grupo de cómputo biológico en el laboratorio de investigación de Microsoft en Cambridge, Reino Unido. “Pero si entiendes las ecuaciones que gobiernan la manera en la que el cohete se comporta y lo puedes controlar, puedes determinar hacia dónde irá”.

Por miles de años, la gente ha aprovechado los procesos biológicos para hacer cosas que no podemos hacer por nosotros mismos, como utilizar levadura para fermentar cerveza. Las instrucciones que le dicen a la levadura qué proteínas hacer y cómo desempeñar las complejas operaciones que convierten ingredientes crudos en una espumosa bebida están codificados en el ADN de la levadura. Pero si insertamos nuevo ADN a la levadura, podemos programarla con nuevas instrucciones para hacer muchas otras cosas.

Los investigadores de Microsoft han pasado años en el estudio de esos procesos subyacentes y en aprender cómo ejercer influencia en ellos. Ahora han lanzado colaboraciones con la Universidad de Princeton y las compañías Oxford Biomedica y Synthace, ubicadas en Reino Unido, para desarrollar y probar una plataforma integrada que está diseñada para ayudar a otras compañías y equipos de investigación a desarrollar ese trabajo de manera más confiable. La meta: Reducir la cantidad de prueba y error requeridos para conseguir avances científicos beneficiosos y permitir a las compañias e investigadores académicos ya establecidos en el campo a operar de manera más eficiente y rentable.

El proyecto, llamado Station B, busca desarrollar una plataforma de principio a fin, que incluye una pila de software, un medio para automatizar experimentos de laboratorio y métodos de aprendizaje automático que corren en la nube en Microsoft Azure, para ayudar a los científicos a canalizar de manera más eficiente y predecible el poder de las máquinas definitivas de procesamiento de información de vida: las células vivas.

Los investigadores de Station B trabajan en aplicar el mismo rigor que brinda resultados predecibles en programación de cómputo a los sistemas biológicos. La plataforma se apoya en la experiencia de Microsoft en el desarrollo de lenguajes de programación y compiladores y aplica nuevos principios para genera secuencias de As, Ts, Cs, y Gs que representan las bases del ADN en lugar del código binario. Utiliza modelos computacionales para describir interacciones dentro de una célula que son muy complejas de analizar para los humanos tan solo con cuadernos y hojas de cálculo.

La primera colaboración académica en realizar un piloto de la plataforma Station B, con microbiólogos y físicos de la Universidad de Princeton, investigará la formación de biopelículas, capas delgadas y viscosas de bacteria que se forman sobre las superficies y contribuyen a procesos que van desde infecciones médicas a suciedad industrial. El equipo planea ensamblar y probar de manera rápida las edificaciones genéticas para ayudar a los investigadores entender y, al final, aprender a crear una disrupción en estas comunidades bacterianas que se cree matan a tanta gente como el cáncer y que son causas líderes de infección a nivel mundial.

Microsoft también ha lanzado una colaboración Oxford Biomedica, una compañía que desarrolla y manufactura terapias de genes que permiten a las células del paciente combatir enfermedades debilitantes y fatales. Al trabajar con los investigadores de Station B para identificar cuáles combinaciones genéticas y ambientales ayudarán a hacer más productivos estos procesos de manufactura, Oxford Biomedica espera “disminuir de manera importante los costos de estos tratamientos que pueden cambiar la vida de las personas y ponerlos al alcance de más pacientes”, comentó Jason Slingsby, jefe de negocios de la compañía.

“Si vamos a enfrentar enfermedades que son más comunes, necesitamos ir de hacer cientos de dosis de terapias enfocadas por lote a miles de dosis por lote con el mismo esfuerzo”, comentó Slingsby.

La plataforma también se apoya en un software desarrollado por Synthace, una compañía ubicada en Londres que utiliza Microsoft Azure para automatizar experimentos biológicos en lugar de apoyarse en que los científicos los realicen a mano. Esto permite a los científicos o a los fabricantes de medicamentos a probar los escenarios más complicados y, de manera crucial, reproducir el mismo experimento en diferentes escenarios.

La infraestructura de nube de Azure y las herramientas de aprendizaje automático de Microsoft pueden analizar de manera rápida datos experimentales y mejorar los modelos que predicen cómo las células van a reaccionar cuando una secuencia particular de ADN es introducida. Esto podría ayudar a los usuarios a concentrarse en las mejores condiciones para diseñar un medicamento que salve vidas, o una bacteria que fije los tintes en los textiles a través de un proceso no tóxico.

Al final, una base de conocimiento compartido podría ayudar a la gente a predecir cómo los dispositivos genéticos, en esencia, los segmentos de ADN fabricado introducidos en una célula, trabajarán en nuevas situaciones, para reducir la cantidad de prueba y error en el desarrollo de nuevos productos o procesos.

Al modelar esos procesos biológicos en silicio, muy parecido a como los meteorólogos utilizan modelos computacionales para predecir el clima de mañana o dónde podría aterrizar un huracán, las herramientas de Station B podrían ayudar a los científicos a obtener resultados prometedores o acelerar los procesos de producción sin tener que probar de manera laboriosa cada escenario en el laboratorio.

Convertir células en super fábricas de medicamentos que salvan vidas

Las oficinas centrales de Oxford Biomedica están configuradas en la forma de un anticuerpo, un remanente de la compañía farmacéutica que diseñó el edificio y utilizó esas proteínas para obtener comportamientos útiles en las células.

En la actualidad, los fabricantes de medicinas buscan tratamientos personalizados. Esto ha incrementado los costos de descubrir y llevar nuevos medicamentos al mercado. Una de las áreas de más rápido crecimiento en el desarrollo de medicamentos es la terapia génica, que utiliza herramientas de entrega biológica que por lo general son fabricadas por células diseñadas de manera genética en cultivo.

Oxford Biomedica, establecida hace más de dos décadas como una empresa derivada de la Universidad de Oxford, tiene en desarrollo muchas de estas innovadoras terapias de genes y células en desarrollo y también ayuda a socios estratégicos a desarrollar y fabricar las suyas. Se especializa en hacer el sistema de entrega que lleva a los genes fabricados a la célula, en esencia una partícula de virus a la que se la removido su capacidad de causar una enfermedad o crecer pero utiliza sus inteligentes mecanismos de entrada a la célula para entregar una carga terapéutica de útiles genes.

Por ejemplo, una sola entrega al cerebro de pacientes con Parkinson introduce tres genes que inducen a las células objetivo a producir un neurotransmisor faltante llamado dopamina. Las pruebas clínicas tempranas muestran resultados prometedores en ayudar a revertir los debilitantes síntomas de la enfermedad.

La compañía también ayuda a un socio a desarrollar un medicamento que fija una mutación genética en las células madre de niños con síndrome de inmunodeficiencia severa combinada (SCID, por sus siglas en inglés), conocido en ocasiones como “Enfermedad del Niño Burbuja”. El tratamiento ha restaurado la función inmune a todos los niños que han sido tratados a la fecha, lo que ha transformado sus vidas y en ocasiones les ha permitido ir por primera vez a la escuela.

Oxford Biomedica también aseguró un trato con Novartis para producir el primer tratamiento aprobado en los Estados Unidos y la Unión Europea que reprograma las células inmunes del paciente para que reconozcan y maten células cancerosas en pacientes con leucemia y linfoma. El medicamento debe ser hecho de manera especial para cada individuo y cuesta casi medio millón de dólares tratar a un niño con leucemia linfoblástica aguda.

Antes del tratamiento, esos niños por lo general tenían semanas o meses de vida. Después de recibir la terapia celular, 81 por ciento de los niños en pruebas clínicas pasaron a remisión, y el primer paciente en recibir el tratamiento sigue con vida después de seis años.

“Existe mucha emoción alrededor de lo que las terapias génicas pueden conseguir. Poder salvar o prolongar de manera significativa la vida de un niño para el que nada había funcionado antes es increíble”, comentó James Miskin, jefe técnico en Oxford Biomedica. “Pero también ha habido un gran deseo de reducir los costos de manufactura para hacer más accesibles estas transformadoras terapias a los pacientes que sufren enfermedades más comunes”.

El reto actual de Oxford Biomedica es asegurar que puede fabricar dosis suficientes de su plataforma LentiVector®, el sistema que entrega genes fabricados a las células humanas, para sus propios productos y para los de sus socios. La meta más grande es disminuir los costos de las terapias existentes y satisfacer la creciente demanda de nuevas, incluidas las terapias que están enfocadas en órganos o enfermedades más grandes que afectan a millones de pacientes.

“Para conseguir una adopción democrática y generalizada de los productos de terapia génica, necesitamos disminuir la economía para que el costo sea razonable para los pacientes y que los sistemas de salud los adopten”, comentó Slingsby. “Esta nueva colaboración con Microsoft nos debería permitir descubrir nueva información de valor sobre la mejor manera de configurar nuestros sistemas para mejorar aún más nuestra producción y movernos en esa dirección”.

Oxford Biomedica invierte en nuevas instalaciones y ya ha conseguido mejorar su producción en un factor de diez. Para dar el siguiente gran salto en productividad, se ha apoyado en la colaboración con Station B para entender mejor, y al final fabricar, células productoras óptimas para su plataforma LentiVector.

La compañía es capaz de probar de manera meticulosa miles de combinaciones de líneas de células, material genético y condiciones ambientales para elegir un ganador. Pero sus científicos aún no pueden decir por qué una se desempeñó mejor que las otras.

“Estos métodos de detección utilizados de manera más común por compañías farmacéuticas te dan un resultado, pero no te dan un entendimiento”, comentó Paul Grant, un biólogo sintético que realiza los experimentos en el laboratorio de Station B en Cambridge. “No te puedes basar en esos éxitos para hacer algo nuevo porque en realidad no sabes cómo lo hiciste. Hemos empezado a construir la infraestructura para cambiar eso”.

Oxford Biomedica recolecta miles de datos de experimentos y de cada prueba de manufactura, desde movimientos de robots que manejan líquidos a condiciones dentro de biorreactores industriales y máquinas que mezclan los sistemas de producción como un cantinero mezcla un Martini.

El equipo de Station B primero aplicará su experiencia en modelado y aprendizaje automático a esos datos para entender y predecir mejor qué condiciones de experimento producirán más del vector de terapia génica. Impulsar esa productividad en la manufactura, y producir más dosis de manera más confiable con menos esfuerzo, debería ayudar a reducir el costo general de las terapias.

En una segunda fase, los equipos trabajarán para fabricar dispositivos genéticos de manera sistemática, el equivalente biológico de los programas de computadora, para mejorar las interacciones útiles y cambiar comportamientos que pueden convertir las líneas celulares de la compañía de ejecutantes confiables en superfábricas.

La construcción de la plataforma Station B

El grupo de cómputo biológico de Microsoft ha ensamblado los bloques base de la plataforma Station B por años.

Hace casi una década, Phillips y su colega Michael Pedersen desarrollaron un lenguaje de programación que compila algoritmos biológicos a ADN en lugar de código binario, para influenciar la manera en que una célula se comporta. Basado en su trabajo inicial, Boyan Yordanov, científico de Microsoft, que se especializa en ciencias de la computación y bioquímica, trabajó con el equipo para desarrollar una plataforma prototipo para diseñar, implementar y analizar algoritmos biológicos en células. También incorpora la capacidad de predecir comportamientos basado en entrenar modelos de simulación con datos, a través de un sistema de aprendizaje automático desarrollado por Neil Dlachau, un matemático con un historial de explorar diversas aplicaciones biológicas. Grant, un biólogo que alguna vez estudió cómo las células del pez cebra se organizan para crear rayas, utiliza este prototipo para fabricar y probar construcciones genéticas para aprender cómo toman decisiones las células.

Sara-Jane Dunn, científica y matemática de Microsoft, también desarrolla modelos computacionales para entender como las células madre mantienen su capacidad y disponibilidad para transformarse en otro tipo de células: cerebrales, pancreáticas, de piel, nerviosas, sanguíneas. Al realizar una ingeniería inversa al proceso, los científicos en este campo esperan crear terapias de célula madre para tratar a un huésped de enfermedades, desde regenerar órganos sanos a reemplazar neuronas faltantes que contribuyen a la enfermedad de Alzheimer.

Pero influenciar a los sistemas biológicos no es como programar un sistema operativo o un videojuego. Es menos que escribir una receta, lo que involucre seguir una secuencia lógica de pasos, que tratar de descubrir las muchas interacciones y procesos paralelos que ocurren en una ruidosa sopa molecular.

“Cuando tus células tratan de decidir entre algo que es saludable o externo o decidir cuándo dividir o cómo crecer, esto es de manera esencial procesamiento de información a un nivel molecular”, comentó Dunn. “Tenemos que encontrar nuevos métodos para entender este cómputo biológico y cómo hacer que el sistema haga lo que queremos que haga”.

El poder de la plataforma Station B se basa en reunir todas esas piezas de rompecabezas en un sistema integrado, comentó Phillips. Ambas implementaciones iniciales ocurrirán en laboratorios que son supervisados por reguladores en atención médica, seguridad, ética y medicina.

“Une la profunda experiencia de Microsoft en lenguajes de programación, capacidades de modelado y aprendizaje automático con la automatización de laboratorio y el poder de la nube y el entorno inteligente, esa combinación de herramientas no existe hoy en día en otro lugar en la industria”, comentó Phillips.

Para resolver un reto clave, la plataforma utiliza el sistema de automatización de laboratorio de Synthace para permitir a los usuarios correr experimentos desde la nube y replicar cada paso de manera precisa en complicados protocolos científicos.

El software Antha de Synthace permite al usuario reemplazar instrucciones subjetivas como “agita un tubo de ensaye de manera vigorosa” con lenguaje digital que no está abierto a una mala interpretación y que los robots del laboratorio pueden ejecutar. Construido sobre Azure IoT, Antha es un lenguaje de alto nivel para describir experimentos biológicos que permiten a un conjunto de máquinas de laboratorio construidas por diferentes fabricantes a ser operadas, tal como los drivers de impresoras permiten a cualquier modelo de impresora imprimir documentos PDF.

Esa capacidad de correr experimentos de la misma manera cada vez da a los usuarios la confianza de que los resultados que ven son significativos, y no solo una casualidad en la manera en que se realizó el experimento ese día.

El sistema de Synthace, que puede manejar experimentos que prueban de manera simultánea docenas de diferentes parámetros o construcciones genéticas en lugar de una o dos a la vez, acelera el proceso de investigación de manera exponencial. Combinado con capacidades de aprendizaje automático, también da a los clientes la capacidad de posar y aprender de líneas de investigación mucho más sofisticadas.

“El casi infinito poder de biología sólo puede ser desbloqueado al llevar la abstracción de software y la automatización a la investigación y desarrollo y la manufactura biológicas, y al permitir a los biólogos construir por encima de su trabajo colectivo. Esto es lo que hace con éxito la plataforma Antha”, comentó Tim Fell, jefe de Synthace.

‘Esto podría tener un alcance enorme’

La plataforma Station B será probada primero en el laboratorio de Bonnie Bassler, miembro del departamento de biología molecular en Princeton, investigadora del Instituto Médico Howard Hughes y ganadora de la subvención MacArthur, quien estudia cómo las bacterias ejercen un poder desmedido cuando actúan como un colectivo. El equipo de Princeton incluye al colaborador por largo tiempo de Bassler, Ned Wingreen, físico y profesor en el Instituto Lewis-Sigler para Genómicos Integrativos en Princeton.

“De manera histórica, hemos pensado en que las bacterias tienen sólo comportamientos dañinos, como infectarnos y causar enfermedades, pero de manera reciente los científicos han descubierto la microbioma, una especie de comunidad bacteriana mágica que vive en y sobre nosotros y que nos mantiene vivos”, comentó Bassler. “Lo que siempre se ha preguntado mi laboratorio es cómo las bacterias cambian ya sea para matarnos o para mantenernos con vida. Son muy pequeñas”.

Bassler descubrió el amplio uso de un fenómeno llamado percepción de quórum en el mundo bacteriano. Es una forma de comunicación molecular que las bacterias utilizan para determinar cuándo sus números han alcanzado una masa crítica. Cuando han llegado al “quórum” todas activan comportamientos que sólo son exitosos cuando las bacterias actúan como un grupo coordinado, tal como desencadenar enfermedades virulentas.

En un piloto de prueba de concepto, el equipo implementará la plataforma Station B para investigar cómo la bacteria del cólera utiliza percepción de quórum para formar biopelículas, pequeñas capas de bacteria que crecen en casi todas las superficies. Las bacterias que viven en comunidades de biopelículas pueden ser mil veces más resistentes a los antibióticos que la bacteria que no está en biopelículas.

Los investigadores de Princeton utilizarán la plataforma Station B y las herramientas de automatización de laboratorio de Synthace para construir y probar diferentes versiones de dos proteínas que son clave para la formación de biopelículas, que también son programadas de manera genética para dar luz a este proyecto. Esta luz permite a los científicos ver y medir cuánta de esta proteína es producida bajo diferentes condiciones y en diferentes regiones de la biopelícula.

Bassler compara a los trabajadores microbiólogos en su laboratorio con maestros artesanos que crean construcciones genéticas elegantes y complicadas para producir un resultado deseado. Pero ese proceso artesanal produce sólo unos cuantos prospectos a la vez y no permite al equipo atacar al problema de manera masiva.

La plataforma Station B podrá construir y probar docenas de proteínas fabricadas a la vez, en cualquier combinación que sueñe el investigador y que introduzca en el sistema para que sea producida por un robot de manejo de líquidos. La plataforma entonces ayudará a los científicos a aprender cuál de las construcciones de proteínas se comporta más parecido a las proteínas naturales y producir una imagen precisa de cómo las células en la biopelícula se organizan, menciona Bassler.

La meta es construir sobre ese entendimiento básico y encontrar el talón de Aquiles que podría debilitar a las biopelículas virulentas o incrementar su sensibilidad a los antibióticos.

“La plataforma nos permitirá hacer más preguntas, obtener más resultados y hacer más experimentos que los que hoy puede hacer un estudiante recién graduado o algún estudiante de posgrado, sin importar qué tan inteligentes sean. Así que, nos lleva más rápido a las construcciones genéticas ganadores”, comentó Bassler.

Lo que es igual de importante, es que la plataforma también se conectará y ayudará a analizar datos de cada experimento del laboratorio, incluidos aquellos que fallen, comentó Bassler. Por necesidad, los científicos tienen que seguir sus líneas de investigación más fructíferas, pero eso puede dejar un tesoro de información sin aprovechar sobre por qué algo no tuvo éxito.

“Si esta información extra nos puede ayudar a encontrar los patrones subyacentes en lo que funciona o lo que no y por qué, será un salto transformador para nosotros”, comentó.

El valor de implementar la plataforma Station B en el laboratorio de Bassler es que esos investigadores ya han construido un extenso inventario de componentes genéticos, mezclas y modelos químicos en los años que han estudiado bacterias como el cólera.

Si el equipo puede comenzar a descubrir las reglas y principios que gobiernan a esos sistemas, comenta Wingreen, podrían ser capaces de programarlas de manera transferible. Eso permitiría de manera potencial a un doctor que estudia el cáncer o a un ingeniero que trabaja en combustibles bajos en carbón imaginar una construcción genética que les gustaría probar y obtener un mapa exacto para ensamblarla, sin pasar años en la banca de un laboratorio.

“Desde mi perspectiva, esto podría tener un alcance enorme”, comentó Wingreen. “Tal como el sector tecnológico fue democratizado por el software que te permite preguntar lo que quieras en un diseño de microchip y que alguien lo haga, necesitamos esa misma revolución en la biología”.

Imagen principal: Breech Odu trabaja en un laboratorio de Oxford Biomedica, donde la plataforma Station B será implementada para acelerar el descubrimiento y manufactura de terapias génicas y de células. Foto por Jonathan Banks.

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Jennifer Langston escribe sobre investigación e innovación en Microsoft. Síganla en Twitter.