Перейти к основному содержанию
Перейти к основному контенту
Пресс-релизы
Брич Оду работает в лаборатории Oxford Biomedica, где будет происходить развертывание платформы Station B для ускорения разработки и производства генных и клеточных методов лечения. Фото Jonathan Banks.

Знания компьютерных наук помогут новой платформе спасти жизни с помощью биологической терапии

В последнее время компании научились использовать специальные бактерии для производства цемента, что позволяет уменьшить загрязнение окружающей среды, сопутствующее традиционному производству. С помощью еще более продвинутых технологий ученым удалось запрограммировать иммунные клетки пациента на распознавание и уничтожение раковых клеток при заболевании лейкемией и дать детям, которые раньше были обречены, шанс на долгую жизнь.

Все это стало возможным благодаря тому, что введение в живую клетку искусственно созданной последовательности ДНК заставляет эту клетку вести себя по-другому и она начинает запускать радикальные преобразования.

Исследователи полагают, что способность программировать биологию имеет огромный потенциал к трансформации любого производства: от медицины и химикатов до пищи и топлива. Однако прогнозирование, какая комбинация генетических и экологических факторов из миллионов возможных даст желаемый результат, остается все еще дорогим, трудоемким и в значительной степени кустарным процессом. Несомненно, успешный результат – это уже не слепая удача, и тем не менее, могут потребоваться месяцы и даже годы бесплодных экспериментов и провалов, пока что-то не сложится.

«Представьте, что вы пытаетесь посадить на луну ракету, но до конца не понимаете законы физики и не имеете достаточных средств контроля. Да вы будете счастливы хотя бы приблизиться к ней, – говорит Эндрю Филлипс, возглавляющий Biological Computation Group в исследовательской лаборатории Microsoft в Кембридже, Великобритания. – Но если вы понимаете уравнения, описывающие, как ракета будет себя вести, и способны управлять ей, вот тогда вы будете решать, куда ей лететь».

На протяжении тысячелетий люди использовали биологические процессы для производства многих вещей, которые невозможно сделать руками, например, применяли пивные дрожжи для ферментации пива. Инструкции, которые сообщают дрожжам, какие протеины вырабатывать и как осуществлять сложные процессы, превращающие сырье в пенный напиток, записаны в ДНК дрожжей. Но если мы внедрим новую ДНК в дрожжи, мы сможем запрограммировать их с помощью новых инструкций на производство и многого другого.

Ученые из Microsoft уже много лет изучают лежащие в основе этого процессы и пытаются найти способы влияния на них. Сейчас они запускают совместный проект с университетом Princeton University и британскими компаниями Oxford Biomedica и Synthace для разработки и тестирования интегрированной платформы, чтобы помочь исследовательским компаниям повысить надежность их работы. Цель: уменьшить количество проб и ошибок, необходимых для совершения прорывных научных открытий, и дать возможность фундаментальным научным исследователям и компаниям осуществлять свою деятельность рациональнее и более эффективно по затратам.

Проект под названием Station B нацелен на разработку комплексной платформы, включающей программный стек, средство автоматизации лабораторных экспериментов и методы машинного обучения, работающие на облаке Microsoft Azure. Платформа призвана помочь ученым более эффективно и предсказуемо использовать силу главнейших систем обработки информации всего живого – живых клеток.

Эндрю Филлипс, глава группы биологических вычислений Microsoft, разработавшей платформу Station B. Фото Jonathan Banks.
Эндрю Филлипс, глава группы биологических вычислений Microsoft, разработавшей платформу Station B. Фото Jonathan Banks.

Исследователи Station B стараются применять те же самые жесткие требования к предсказуемости результатов в биологических системах, что и в компьютерном программировании. Платформа опирается на опыт Microsoft в разработке языков программирования и компиляторов и применяет новые принципы для генерирования последовательностей As, Ts, Cs, и Gs, представляющих строительные кирпичики ДНК вместо бинарного кода. Она использует вычислительные модели для описания взаимодействия внутри клетки, которые слишком сложны, чтобы человек мог проанализировать их, используя только блокнот и электронные таблицы.

Первое академическое сотрудничество с микробиологами и физиками Принстонского университета для запуска пилота платформы Station B будет направлено на изучение образования биопленки – тонких липких слоев бактерий, которые растут на поверхностях и способствуют разным процессам от развития инфекций до промышленных загрязнений. Команда ученых планирует быстро собрать и протестировать генетические конструкты, чтобы помочь исследователям понять и, в конечном итоге, научиться разрушать эти бактериальные сообщества, которые, как полагают, уносят жизни не меньшего количества людей, чем онкологические заболевания, и являются главной причиной распространения инфекций по всему миру.

Также Microsoft запускает проект по сотрудничеству с компанией Oxford Biomedica, которая занимается генной терапией, позволяющей клеткам пациента бороться с изнурительными и смертельными заболеваниями. Совместно с исследователями платформы Station B компания Oxford Biomedica сможет идентифицировать, какие комбинации генетических и экзогенных факторов будут способствовать более результативным процессам создания генных терапий, чтобы «радикально уменьшить стоимость этих жизненно важных методов лечения и сделать их доступными для пациентов», – поделился руководитель по развитию бизнеса Джейсон Слингсби.

«Если мы ставим перед собой цель взяться за более распространенные болезни, нам нужно перейти от производства сотен доз таргетных препаратов в серии к выпуску тысяч доз в серии с теми же затратами», – говорит Слингсби.

Платформа также опирается на программное обеспечение, разработанное лондонской компанией Synthace, которая автоматизировала проведение учеными биологических экспериментов с помощью Microsoft Azure. Все это дает возможность исследователям или производителям лекарственных препаратов тестировать более сложные сценарии и, что наиболее важно, воспроизводить один и тот же эксперимент в разных условиях.

Облачная инфраструктура Microsoft Azure и инструменты машинного обучения могут быстро проанализировать экспериментальные данные и улучшить предсказательные модели, описывающие возможные реакции клеток на введение конкретной последовательности ДНК. Это даст возможность пользователям подобрать наилучшие условия для разработки спасающих лекарственных препаратов или бактерий, которые посредством нетоксичного процесса фиксируют контраст на материал.

Единая база знаний позволит предсказывать, каким образом генетические аппараты, в основном, сегменты сконструированной ДНК, помещенные в клетку, будут работать в новых условиях и уменьшат количество проб и ошибок при разработке новых продуктов или процессов.

Виртуальное моделирование этих биологических процессов с помощью инструментов платформы Station B – подобно применению метеорологами компьютерных моделей для предсказания погоды и вероятности ураганов – дает возможность ученым получить обнадеживающие результаты и ускорить процессы производства без трудоемких лабораторных испытаний.

Младший научный сотрудник Шама Чилаквад использует программное обеспечение Synthace’s Antha и платфому автоматизации для экспериментов в лондонской лаборатории компании. Фото Jonathan Banks.
Младший научный сотрудник Шама Чилаквад использует программное обеспечение Synthace Antha и платфому автоматизации для экспериментов в лондонской лаборатории компании. Фото Jonathan Banks.

Превратить клетки в суперзаводы для изготовления жизненно важных лекарств

Офис штаб-квартиры Oxford Biomedica распланирован в форме антитела – наследие, оставшееся от фармацевтической компании, которая спроектировала это здание и использовала эти протеины, чтобы заставить клетку вести себя определенным образом.

На сегодняшний день для производителей лекарств первостепенной задачей стал поиск способов персонализированного лечения. Однако это также означает высокую цену разработки и вывода новых лекарственных средств на рынок. Одна из наиболее быстрорастущих областей разработки препаратов – генная терапия, применяющая биологические механизмы доставки, получаемые с помощью генетического модифицирования в клетках в культуре.

Oxford Biomedica, которая более двух десятилетий назад отпочковалась от Оксфордского университета, ведет разработку большого количества новейших генных и клеточных методов лечения, а также помогает своим партнерам разрабатывать и производить их собственные. Она специализируется на создании системы доставки, которая внедряет модифицированный ген в клетку. В основном это части вируса, лишенные способности вызвать заболевание или размножаться, но система использует их умные механизмы проникновения в клетку для доставки терапевтической партии полезных генов.

Например, в мозг пациентов с болезнью Паркинсона одномоментно доставляют три гена, заставляющие таргетные клетки производить недостающий нейромедиатр дофамин. Первые клинические испытания показывают обнадеживающие результаты и потенциальную возможность обратить вспять изнурительные симптомы заболевания.

Кроме того, Oxford Biomedica помогает одной из партнерских компаний разработать препарат, который исправляет генную мутацию в стволовых клетках детей с тяжелой формой синдрома комбинированного иммунодефицита, известного как «синдром мальчика в пузыре». На данный момент лечение восстановило имуннитет у всех детей, получивших терапию, полностью изменив их жизнь и позволив многим из них первый раз в жизни пойти в школу.

Oxford Biomedica подписала соглашение с компанией Novartis на производство первого метода лечения, которое было одобрено в США и Европейском союзе, способного перепрограммировать собственные иммунные клетки пациента на распознавание и уничтожение раковых клеток в случаях с лейкемией и лимфомой. Лекарственный препарат изготавливается для каждого пациента индивидуально; стоимость терапии одного ребенка с острой лимфобластической лейкемией составляет около полумиллиона долларов.

До того, как средство было получено, таким детям обычно оставались недели или, в лучшем случае, месяцы жизни. Клинические испытания показали, что после прохождения клеточной терапии, 81% детей перешли в ремиссию, а первый пациент, получивший это лечение 6 лет назад, сейчас жив.

«Сейчас вокруг достижений генной терапии много шума. Возможность спасти или значительно продлить жизнь ребенка, которому до этого ничего уже не помогало – это невероятное счастье, – говорит Джеймс Мискин, технический директор Oxford Biomedica. – Однако существует необходимость сильного снижения стоимости производства таких препаратов, чтобы данные революционные методы лечения стали доступными также и для пациентов, страдающих более распространенными заболеваниями».

Генная терапия, подобная разрабатываемой Пашиенс Брейс в лаборатории Oxford Biomedica, дает возможность собственным клеткам пациента бороться с разными заболеваниями от рака и болезни Паркинсона до тяжелых форм иммунодефицита. Фото Jonathan Banks.
Генная терапия, подобная разрабатываемой Пашиенс Брейс в лаборатории Oxford Biomedica, дает возможность собственным клеткам пациента бороться с разными заболеваниями от рака и болезни Паркинсона до тяжелых форм иммунодефицита. Фото Jonathan Banks.

В настоящее время самым большим вызовом для компании Oxford Biomedica является гарантия, что достаточное количество доз как для своих, так и для партнерских продуктов может быть произведено на LentiVector® platform – системе, которая доставляет модифицированные гены в человеческие клетки.

«Чтобы добиться демократизации и широкого применения продуктов генной терапии, нам необходимо существенно снизить себестоимость производства и довести ее до уровня, приемлемого для пациента и для всей системы здравоохранения, – говорит Слингсби. – Сотрудничество с компанией Microsoft дает нам возможность получить новое понимание, как лучше сконфигурировать наши системы для увеличения выпуска продукции и двигаться в этом направлении».

Новые помещения Oxford Biomedica уже позволили увеличить выпуск продукции в десять раз. Чтобы совершить следующий большой скачок в производительности, компания рассчитывает, что проект Station B поможет лучше изучить и сконструировать оптимального производителя клеток для платформы LentiVector.

Тысячи комбинаций клеточных линий, генетического материала и параметров условий окружающей среды досконально тестируются для выбора наилучшего результата. Но даже сейчас ученые еще не могут с уверенностью сказать, почему именно данное конкретное сочетание работает лучше, чем другие.

«Скриннинговые методы, широко используемые фармацевтическими компаниями, дают вам результат, но не дают понимание, почему именно так, – комментирует Поль Грант, синтетический биолог, который руководит экспериментами в лаборатории Station B в Кембридже. – К сожалению, пока мы не можем опираться на успешно проведенный эксперимент для продвижения в исследовании, потому что никто точно не знает, как это получилось. Мы хотим изменить ситуацию, построив необходимую инфраструктуру».

Oxford Biomedica собирает многие тысячи показателей данных во время проведения всех экспериментов и производства – от движения роботов, производящих манипуляции с жидкостями, до условий внутри промышленных биореакторов и аппаратов, которые смешивают системы подобно тому, как бармен встряхивает мартини в шейкере.

Команда проекта Station B начнет с применения своих экспертных знаний в моделировании и машинном обучении. Это даст понимание и возможность предсказать, какие экспериментальные условия дадут больший вектор генной терапии. Значительный рост производительности и гарантированный выпуск большего количества доз с меньшими усилиями однозначно приведет к снижению общей стоимости лечения.

На втором этапе команды будут целенаправленно работать над системной разработкой генетических аппаратов – биологических эквивалентов компьютерных программ – чтобы усилить полезные взаимодействия и корректировать поведение в клетках, что сможет превратить надежных работяг клеточных линий в суперзаводы.

Microsoft Research Кембридж, Великобритания, биолог Поль Грант проводит эксперименты в лаборатории Station B. Фото Jonathan Banks.
Microsoft Research Кембридж, Великобритания, биолог Поль Грант проводит эксперименты в лаборатории Station B. Фото Jonathan Banks.

 

Построение платформы Station B

На протяжении нескольких лет группа биологических вычислений Microsoft собирала составные элементы платформы Station B.

Почти десять лет назад Филлипс с коллегой Майклом Педерсенем разработали программный язык, который вместо бинарного кода компилирует биологические алгоритмы к ДНК, чтобы оказать влияние на поведение клетки. На основе этой работы ученым Microsoft Бояном Йордановым, который специализируется в компьютерных науках и биохимии, и его командой был разработан прототип платформы для создания, реализации и анализа биологических алгоритмов в клетках.

Кроме того, прототип платформы включает способность строить предсказания поведения на основе тренировки симуляционных моделей данными и применением системы машинного обучения, которая была разработана Нилом Далчау, математиком с богатым опытом исследования различных биологических приложений. Биолог Грант когда-то изучал, как определенные клетки рыбки данио-рерио или «дамского чулка» выстраиваются в ряд, чтобы на ее боках образовались полосы. Теперь он пытается использовать данный прототип для создания и тестирования генетических конструктов, чтобы понять механизм принятия решений у клеток.

Сара-Джейн Данн, ученый Microsoft и математик, тоже разрабатывает вычислительные модели, чтобы понять, как стволовые клетки поддерживают свою способность и готовность трансформироваться в другие типы клеток: клетки мозга, поджелудочной железы, кожи, нервные клетки и клетки крови. Обратным проектированием этого процесса ученые надеются создать терапию стволовыми клетками, которая сможет справиться с целым рядом медицинских задач – от восстановления здоровых органов до замещения недостающих нейронов, что вызывает развитие болезни Альцгеймера.

Но способность влиять на биологические системы – это не программирование операционной системы или видеоигры. Это больше похоже на создание рецепта – процесс, включающий логическую последовательность шагов, – чем попытку разгадать множественные взаимодействия и параллельные процессы, происходящие в шумном молекулярном бульоне.

«Когда ваши клетки пытаются выбрать между здоровым и инородным или решить, когда делиться и как расти, это, по существу, и есть процесс обработки информации на молекулярном уровне, – говорит Данн. – Мы пришли к новому уровню понимания этих биологических вычислений и способов заставить систему делать то, что нам нужно».

Скриннинговые методы, широко используемые фармацевтическими компаниями, дают результат, но не дают понимание, почему это именно так.

К сожалению, пока мы не можем опираться на успешно проведенный эксперимент для продвижения в исследовании, потому что никто точно не знает, как это получилось. Мы хотим изменить ситуацию, построив необходимую инфраструктуру.

По словам Филлипса, сила платформы Station B в том, что она позволяет пазлам сложиться в единую картину. Оба исходных развертывания осуществляются в лабораториях под строгим контролем различных регулирующих органов и с соблюдением всех медико-санитарных и этических правил и норм безопасности.

«Это соединяет глубинную экспертизу Microsoft в программировании языков, возможности моделирования и машинного обучения с лабораторной автоматизацией, мощностью облачных технологий и устройства Интернета вещей, – поясняет Филлипс. – Платформа использует Synthace lab automation system, позволяющую пользователям проводить эксперименты в облаке и в точности реплицировать каждый шаг сложных научных протоколов.

Программное обеспечение Synthace Antha дает возможность заменить пространные инструкции, такие как «энергично встряхните пробирку», на цифровой язык, не допускающий разночтения и который понимается роботом однозначно. Построенный на технологии Azure IoT, Antha является высокоуровневым языком для описания биологических экспериментов. Он может использоваться всем множеством лабораторных машин от разных производителей, как, например, драйверы принтеров позволяют печатать PDF-документы на принтерах любой марки и модели.

Возможность проводить эксперименты в абсолютно одинаковых условиях дает пользователям уверенность, что они имеют надежные и содержательные результаты, а не просто случайно полученные данные.

Сейчас при проведении экспериментов с помощью системы Synthace одновременно тестируются десятки разных параметров и генетических конструктов, а не один или два, как было ранее. Очевидно, что такое изменение экспоненциально ускоряет исследовательский процесс. В совокупности с машинным обучением система дает пользователям возможность получать ответы на гораздо более сложные исследовательские запросы.

«Только посредством применения абстрактного мышления компьютерных программ, автоматизации биологических исследований и производства и работы биологов на основе всех этих технологий мы пришли к возможности использования почти неограниченной силы биологии. Все это позволяет успешно осуществлять платформа Antha», – сказал Тим Фелл, генеральный директор Synthace.

Сара Джейн Данн, ученый Microsoft Research, Кембридж, Великобритания. Фото Jonathan Banks.
Сара Джейн Данн, ученый Microsoft Research, Кембридж, Великобритания. Фото Jonathan Banks.

«Это может оказать огромное влияние»

Вначале платформа Station B будет протестирована в лаборатории Бонни Басслер, руководителя департамента молекулярной биологии Принстона, исследователя Howard Hughes Medical Institute и получателя гранта МакАртура за выдающиеся достижения. Заслуга ее исследования заключалась в обнаружении, что бактерии могут многократно усиливать свой потенциал, когда они объединяются. Принстонская команда также включала ее давнего соратника Неда Вингрина, физика и профессора комплексной геномики Princeton Lewis-Sigler Institute.

«Исторически мы привыкли думать, что бактерии способны приносить только вред, например, вызывать инфекции и болезни. Но недавно ученые открыли микробиом, волшебное сообщество бактерий, которое живет на нас и в нас, благодаря чему, на самом деле, мы живы, – объясняет Басслер. – Что всегда интересовало моих коллег по лаборатории, так это каким образом бактериям удается либо убивать нас, либо спасать жизнь, ведь они такие крохотные».

Басслер удалось открыть широко распространенное явление в мире бактерий под названием чувство кворума. Это форма молекулярного общения, которое бактерии используют для понимания, достигло ли их количество критической массы. Когда бактерии достигают «кворума», они запускают модели поведения, которые будут успешными только в случае их согласованных действий, например, инициирование опасного заболевания.

На этапе экспериментального пилота платформа Station B будет исследовать, как бактерии холеры используют чувство кворума для формирования биопленок, т.е. тонких слоев бактерий, которые вырастают почти на всех поверхностях. Бактерия, живущая в сообществе в биопленке, может быть в 1000 раз более резистентной к антибиотикам, чем бактерия не из биопленки.

Исследователи из Принстона используют платформу Station B и инструменты лабораторной автоматизации Synthace для конструирования и тестирования различных версий двух белков, которые являются ключевыми для образования биопленок и генетически запрограммированы светиться. Свечение дает возможность ученым увидеть и измерить, как много каждого вида белка производится в разных условиях и в разных областях биопленки.

Басслер сравнивает микробиологов в лаборатории с мастерами ремесленных художественных промыслов, создающих утонченные и сложные генетические конструкты, чтобы получить искомый результат. Но такой процесс выдает только несколько возможных вариантов за раз и не позволяет массированно атаковать проблему.

Как считает Басслер, платформа Station B позволит сразу строить и тестировать десятки спроектированных протеинов в любой возможной комбинации и вносить в систему для дальнейших манипуляций роботом. Платформа поможет ученым узнать, какие из протеиновых конструктов ведут себя как природные белки, и выдаст точную картину организации клеток биопленки.

Цель такой работы – получить фундаментальное понимание и найти ту ахиллесову пяту, которая может ослабить вирулентые биопленки или увеличить их чувствительность к антибиотикам.

«Платформа позволит получить ответы на еще большее количество вопросов и провести больше экспериментов, чем может на сегодняшний день любой аспирант или кандидат наук, каким бы умным он не был. Таким образом, мы быстрее получим наилучший генетический конструкт», – говорит Басслер.

Не менее важным фактором является то, что платформа сможет собирать и анализировать данные после абсолютно всех экспериментов, включая неудачные. Необходимость вынуждает ученых брать в дальнейшую работу только результаты удачных экспериментов, но оставляет без внимания кладезь ценной информации, почему что-то не удалось.

«Если эта дополнительная информация поможет разобраться в глубинных тенденциях, что работает, а что нет и почему, мы совершим прорывной скачок», – сказала она.

Особая ценность внедрения платформы Station B в том, что за многие годы изучения бактерий типа холеры исследователи лаборатории Басслер уже накопили обширный запас генетических компонентов, химических сочетаний и моделей.

По словам Вингрина, если команда начнет понимать правила и принципы, которые управляют этими системами, они смогут запрограммировать их с возможностью переноса. Это будет означать, что врач, изучающий рак, или инженер, работающий над низкоуглеродистым топливом, смогут представить, какой генетический конструкт они хотели бы протестировать, и получить точную схему для его сбора без необходимости проводить годы в лаборатории.

«С моей точки зрения, это будет иметь огромное влияние, – считает Вингрин. – Подобно тому, как технологический сектор стал более демократичным благодаря программному обеспечению, позволяющему заказать в дизайне микрочипа все, что хотите, и его выпустят – нам нужна такая же революция в биологии».

Заглавное фото: Брич Оду работает в лаборатории Oxford Biomedica, где будет происходить развертывание платформы Station B для ускорения разработки и производства генных и клеточных методов лечения. Фото Jonathan Banks.

Ссылки по теме (на английском языке):